As leucemias são o tipo de câncer infantil mais comum em menores de 15 anos na maioria das populações, correspondendo entre 25% e 35% de todos os tipos. Para que a leucemia possa ser melhor entendida, é importante compreender a função, composição e atividade de crescimento normal de células sanguíneas. .
Sangue normal e sua composição: O sangue é constituído por alguns tipos de células, produzidas na medula dos ossos. Os três principais tipos de células sanguíneas são: .
Glóbulos Vermelhos (Hemácias ou Eritrócitos): Contém hemoglobina, que é uma proteína rica em ferro. Absorve oxigênio, quando passa pelos pulmões e o distribui para diferentes órgãos e tecidos no corpo. A redução dessa proteína causa anemia que se manifesta por tonteira, fraqueza, sonolência, dor de cabeça, irritabilidade, respiração acelerada e palpitação. .
Plaquetas: São pequenas células em forma de disco que ajudam a coagulação sangüínea. As plaquetas previnem o sangramento anormal ou excessivo, e sua falta, portanto, pode causar hemorragia. .
Glóbulos Brancos (Leucócitos): Os três principais tipos de glóbulos brancos são os granulócitos, monócitos e linfócitos. Os glóbulos brancos são importantes no combate às infecções. .
Monócitos – defendem o corpo contra a infecção. .
Granulócitos – incluem os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. Os neutrófilos são as células predominantes, constituindo aproximadamente 60% dos glóbulos brancos circulantes. Eles combatem a infecção e aumentam rapidamente a sua quantidade para engolfar e destruir as substâncias estranhas. Os granulócitos morrem e são ingeridos pelos monócitos. Os eosinófilos e basófilos também combatem as infecções. .
Linfócitos – São constituídos por três tipos (Linfócitos T, B e NK), atuam na regulação da resposta imunológica. As células T e NK são um subconjunto de aniquiladores naturais que atacam as células infectadas por vírus e células malignas. As células tipo B produzem e liberam anticorpos, que protegem o organismo de agentes causadores da infecção. .
O termo leucemia deriva do grego e significa “sangue branco”. A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos), geralmente, de origem desconhecida. Tem como principal característica o acúmulo de células jovens anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais. A medula é o local de formação das células sanguíneas e ocupa a cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. .
Alguns órgãos vitais como baço e fígado são prejudicados pelas células leucêmicas que circulam pelo sangue interferindo na função e fazendo com que esses órgãos aumentem de tamanho. .
O tratamento consiste em um dos relatos de maior sucesso. Combinações de drogas quimioterápicas, a adição de esquemas de manutenção e o tratamento profilático de doença do sistema nervoso central melhoraram significativamente a sobrevida. Inúmeros fatores foram responsáveis por esta melhora, incluindo o conhecimento profundo da biologia celular, que permitiu direcionar a escolha das drogas, o tratamento de suporte, a experiência clínica da instituição e a padronização de protocolos. .
Leucemia Linfóide Aguda (LLA) .
A LLA, pode ser chamada de leucemia linfoblástica aguda, resulta em um dano genético adquirido (não herdado) no DNA de um grupo de células na medula óssea. As células doentes substituem a medula óssea normal. .
Os efeitos são o crescimento incontrolável e o acúmulo das células chamadas de “linfoblastos” que perdem a capacidade de funcionar como células sangüíneas normais havendo um bloqueio da produção normal de células na medula óssea, levando a uma diminuição na produção de glóbulos vermelhos, plaquetas e glóbulos brancos na medula óssea. .
Subtipos de Leucemia Linfóide Aguda: .
A leucemia linfóide aguda pode se desenvolver a partir de linfócitos primitivos que estejam em vários estágios de desenvolvimento, sendo os principais subtipos descobertos por exames realizados nos linfoblastos leucêmicos, tais como: .
Imunofenótipos(imunofenotipagem): Fenótipos são as características físicas das células. Os subtipos principais são T e B, assim chamados porque suas células apresentam c. .
Uma vez que essas características são determinadas, o termo utilizado pode ser leucemia linfoblástica aguda tipo T ou leucemia linfoblástica aguda tipo B. .
Anormalidades Cromossômicas(citogenética): Alterações nos cromossomos das células blásticas podem ser avaliados por exame denominado citogenética. Uma alteração específica nos cromossomos, também auxilia na classificação da doença e no planejamento do tratamento. .
Dentre outras características importantes na orientação terapêutica estão a idade do paciente, o nível da contagem de glóbulos brancos do sangue e o envolvimento do sistema nervoso central. .
Sinais e Sintomas: .
Os sintomas são relacionados a diminuição na produção de células normais da medula óssea e com isso sua redução na circulação sanguínea: .
1. Diminuição na produção de glóbulos vermelhos (hemoglobina): sinais de anemia levando a palidez, cansaço fácil, sonolência. .
2. Diminuição na produção de plaquetas: manchas roxas que ocorrem em locais onde não relacionados a traumas, podem aparecer pequenos pontos vermelhos sob a pele (chamado de petéquias) ou sangramentos prolongados resultantes de pequenos ferimentos. .
3. Diminuição na produção de glóbulos brancos: aumentado o risco de infecção. .
Os linfoblastos leucêmicos podem acumular-se no sistema linfático, e, com isso, os linfonodos (gânglios) podem aumentar de tamanho. As células leucêmicas podem se alojar no líquido céfalo-raquiano causando dores de cabeça e vômitos. .
Diagnóstico: .
Para diagnosticar a doença, as células sangüíneas e da medula devem ser examinadas. O exame por coloração das células sangüíneas e sua visualização através de um microscópio, normalmente irá mostrar a presença de linfoblastos. Isso será confirmado através do mielograma (punção da medula óssea), que quase sempre mostra células leucêmicas . As células sangüíneas e/ou da medula óssea também são utilizadas para determinar o sub-tipo de leucemia com a realização de exame citogenético (ou cariótipo) e imunofenotipagem e quando necessário, para outras investigações especiais. .
Tratamento: .
A quimioterapia é a utilização de um conjunto de medicamentos para combater a leucemia. A maioria dos pacientes portadores de leucemia linfóide aguda necessitam iniciar o tratamento após estabelecido o diagnóstico. .
O primeiro objetivo do tratamento é alcançar o controle da doença, que denominamos remissão. Quando esse objetivo primário é alcançado, o paciente não apresenta mais sinais ou sintomas atribuídos à doença e não existe evidência de blastos leucêmicos no sangue ou na medula óssea. A hematopoese é restaurada e com isso a contagem das células sanguíneas retorna a níveis normais. .
A maioria dos pacientes recebe inicialmente a administração de quimioterapia intensiva para se atingir remissão e várias medicações são associadas ao tratamento do paciente. A sequência de medicações é denominada de protocolo e o paciente deve conhecer as medicações que está recebendo, sua sequência e principalmente os efeitos colaterais que possam ocorrer ao longo do tratamento. .
A idade do paciente, o número de glóbulos brancos no sangue periférico, o tipo de linfócitos leucêmicos, conforme considerados pela citologia, imunofenótipo ou composição cromossômica, são parâmetros utilizados para decisão da equipe médica do protocolo mais eficaz a ser utilizado para o paciente. É importante, no entanto, que os pacientes procurem centros onde os médicos tenham experiência no tratamento de pacientes com leucemia aguda. As fases do tratamento são denominadas: indução, intensificação e manutenção. .
Leucemia Mielóide Aguda (LMA) .
A LMA é o resultado de uma alteração genética adquirida (não herdada) no DNA de células em desenvolvimento na medula óssea. .
A LMA pode se desenvolver a partir das células pluripotentes em vários estágios de desenvolvimento. Os mieloblastos são células que perderam a capacidade de diferenciação, mas mantém a capacidade de multiplicação. Os principais subtipos estão descritos abaixo, e os exames realizados para estabelecer o diagnóstico nos mieloblastos leucêmicos são: citoquímica, imunofenotipagem e biologia molecular. .
Fenótipos são as características físicas das células. O exame das células leucêmicas por técnicas citogenéticas permite a identificação de anormalidades cromossômicas ou genéticas nas células. .
Embora as células leucêmicas se assemelhem às células sangüíneas, o processo de sua formação é incompleto e as células sangüíneas sadias, normais apresentam-se em quantidade insuficiente. .
Sinais e Sintomas: .
Os pacientes apresentam sintomas relacionados a diminuição da produção de células normais da medula óssea e com isso sua redução na circulação sangüínea: .
1. Diminuição na produção de glóbulos vermelhos (hemoglobina): levando a anemia com palidez, cansaço fácil, sonolência. .
2. Diminuição na produção de plaquetas: manchas roxas que ocorrem em locais onde não relacionados a traumas, podem aparecer pequenos pontos vermelhos sob a pele (chamado de petéquias) ou sangramentos prolongados resultantes de pequenos ferimentos. .
3. Diminuição na produção de glóbulos brancos: aumentado o risco de infecção. .
As células leucêmicas podem se alojar no líquido céfalo-raquiano causando dores de cabeça e vômitos. .
Diagnóstico: .
Para diagnosticar a doença, as células sangüíneas e da medula devem ser examinadas. Além da contagem baixa de plaquetas e de glóbulos vermelhos, o exame por coloração das células sangüíneas e sua visualização através de um microscópio, normalmente irá mostrar a presença de mieloblastos. Isso será confirmado através do mielograma (punção da medula óssea), que quase sempre mostra células leucêmicas. As células sangüíneas e/ou da medula óssea também são utilizadas determinar o subtipo da leucemia investigando o número e forma dos cromossomos (exame citogenético ou cariótipo), imunofenotipagem e para outras investigações especiais. .
Tratamento: .
O principal objetivo do tratamento é atingir a remissão: ausência de células blásticas no sangue e na medula óssea. A produção normal de células sangüíneas é restaurar a contagem das células sangüíneas aos níveis normais. .
O tratamento consiste na administração de quimioterapia intensiva para se atingir remissão completa, utilizando-se associações de quimioterápicos. É importante, no entanto, que os pacientes procurem por tratamento em centros especializados onde os médicos tenham experiência no tratamento de pacientes com leucemia aguda. .
Efeitos Colaterais do Tratamento: .
A leucemia mielóide aguda reduz a produção de células sangüíneas normais, mas seus níveis são reduzidos ainda mais pelos efeitos colaterais da quimioterapia. A intensidade da quimioterapia necessária para se destruir as células leucêmicas que resulte na remissão da doença leva a uma redução na produção glóbulos vermelhos, glóbulos brancos (neutrófilos e monócitos) e de plaquetas. Como resultado da quimioterapia o paciente apresenta risco aumentado de apresentar sangramento devido a plaquetopenia e de infecção devido a neutropenia. Transfusões de plaquetas e de glóbulos vermelhos são utilizadas como suporte de tratamento. .
Antibióticos são utilizados quando surgem os primeiros sinais de infecção. .
Pode ser que o aumento da temperatura ou calafrios sejam os únicos sinais de infecção em um paciente com uma concentração muito baixa de leucócitos no sangue. Tosse, garganta inflamada, dor, urina ou fezes soltas também podem ser sinais de infecção. É importante empenhar todos os esforços para se reduzir o risco de infecção através de lavagem rigorosa das mãos por parte de visitantes e da equipe médica e através do cuidado meticuloso dos locais de inserção do catéter. Também é importante a prevenção de infecção na cavidade oral, principalmente na área das gengivas, local de acúmulo de bactérias. .
A utilização de fatores de crescimento de células sangüíneas, os quais estimulam a produção de fagócitos, pode reduzir o período de leucopenia (baixa contagem de leucócitos). Os fatores de crescimento podem ser utilizados de acordo com a indicação da equipe médica que assiste ao paciente. .
A quimioterapia afeta tecidos que possuem um alto índice de renovação celular (divisão de células) para manterem-se em funcionamento, são eles o revestimento da boca, dos intestinos, a pele e os folículos pilosos (cabelo, sobrancelha, cílios) são exemplos de tais tecidos. Isso explica porque o paciente em regime de quimioterapia pode apresentar úlceras na boca, diarréia e perda de cabelo, alteração na coloração da pele. .
A ocorrência de náusea e vômitos podem ser uma característica penosa da quimioterapia. As causas podem ser complexas. Os efeitos são o resultado de ações no tubo digestivo e em centros localizados no cérebro que comandam os vômitos. Felizmente medicações hoje utilizadas com grande freqüência, previnem e aliviam tais sintomas. .
Leucemia Mielóide Crônica (LMC) .
A LMC é uma doença adquirida (não hereditária) envolvendo o DNA na medula óssea, portanto não está presente no momento do nascimento. Os cientistas ainda não compreendem o que produz essa alteração no DNA de pacientes com esse tipo de leucemia. .
Essa alteração no DNA proporciona uma vantagem às células malignas em termos de crescimento e sobrevivência, isto é, devido à mudança no DNA, as células doentes passam a ter maior sobrevida que os glóbulos brancos normais, que leva a um acúmulo no sangue. .
Diferente da leucemia mielóide aguda, a LMC permite o desenvolvimento de outras células normais na medula óssea, sendo essa distinção importante da leucemia mielóide aguda, pois explica a progressão menos severa da doença. .
A frequência da doença aumenta com a idade, passando de aproximadamente um caso a cada 1 milhão de crianças nos primeiros dez anos de vida, a um caso em cada 100 mil indivíduos aos 50 anos e a um caso em cada 10 mil indivíduos acima de 80 anos. O comportamento da doença em crianças e adultos é similar, no entanto, o resultado de um transplante de células-tronco hematopoéticas é melhor em indivíduos mais jovens. .
Causas e Fatores de Risco: .
A LMC distingue-se de outras leucemias pela presença de uma anormalidade genética nas células doentes, denominada cromossomo Philadelphia. As alterações que fazem com que esse cromossomo venha a “causar” a LMC têm sido estudadas intensivamente. Em 1960, dois médicos que estudavam cromossomos em células cancerígenas notaram que um dos cromossomos em pacientes com LMC era mais curto que o mesmo cromossomo em células normais. Eles o denominaram cromossomo Philadelphia, porque o fato foi observado na faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia. .
Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares de cromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais), num total de 46 cromossomos. O cromossomo Philadelphia é frequentemente denominado cromossomo Ph. Estudos estabeleceram que dois cromossomos, os de número 9 e 22, são anormais, isto é, os segmentos rompidos dos cromossomos das células sanguíneas de pacientes com LMC se intercambiam e a porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade do cromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidade do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos é denominado translocação. Essa translocação ocorre somente nas células sanguíneas derivadas dessa célula doente. Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais. .
Na LMC, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL(gen translocado) é uma enzima anormal denominada tirosino quinase. Quando o gene ABL se funde com o gene BCR, o resultado é uma proteína mais alongada que a proteína produzida pelo gene ABL normal. Essa proteína funciona de maneira anormal e leva a uma regulação não funcional do crescimento e da sobrevivência celular. Evidências consideram essa proteína anormal, a causa da conversão leucêmica da célula-tronco hematopoética. Essa proteína mutante é o alvo de tratamentos medicamentosos específicos (terapia alvo), que visam bloquear seus efeitos. .
A causa da ruptura cromossômica não é conhecida em praticamente nenhum dos pacientes com LMC. Em uma pequena proporção dos pacientes, essa ruptura é causada por exposição a doses muito altas de radiação. .
Esse efeito foi especialmente bem estudado em sobreviventes japoneses da bomba atômica, que tiveram seu risco de leucemia aumentado de maneira significativa. Um ligeiro aumento desse risco também se verifica em alguns indivíduos submetidos a altas doses de radioterapia durante o tratamento para outros cânceres, como o linfoma. A exposição a raio-X para diagnóstico médico ou odontológico não está associada a risco aumentado de LMC. .
Sinais e Sintomas: .
A LMC está associada a sintomas que se desenvolvem, em geral gradualmente, o paciente apresenta certo mal-estar, cansaço fácil e podem notar falta de fôlego durante atividade física. Podem apresentar palidez devido à anemia; desconforto no lado esquerdo do abdômen devido ao baço aumentado (esplenomegalia); suor excessivo, perda de peso e intolerância a temperaturas mais altas. A doença é frequentemente descoberta durante exames médicos periódicos. .
Diagnóstico: .
Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e as células da medula, devem ser examinados. A contagem de glóbulos brancos aumenta, frequentemente chegando a níveis muito altos. O exame em microscópio ótico das células sanguíneas coradas mostra um padrão característico dos glóbulos brancos: uma pequena proporção de células muito imaturas (blastos leucêmicos e promielócitos), e uma grande proporção de glóbulos brancos em processo de maturação e já totalmente maduros (mielócitos e neutrófilos). .
Uma amostra de medula (mielograma) deve ser examinada para confirmar os achados sanguíneos e para determinar se anormalidades cromossômicas estão presentes. O exame que determina o número e a anormalidade cromossômica é denominado citogenética. A presença do cromossomo Philadelphia nas células da medula, um cromossomo 22 encurtado, altas contagens de glóbulos brancos e outros achados característicos na medula e no sangue confirmam o diagnóstico de LMC. .
As anormalidades cromossômicas que caracterizam a LMC também podem ser detectadas por outras técnicas. .
A reação em cadeia da polimerase (PCR), um exame muito sensível pode detectar quantidades muito pequenas da alteração do DNA causada pela ruptura cromossômica na LMC. A hibridização in situ por fluorescência, frequentemente conhecida como FISH, é um outro método de identificação da translocação 9:22, típica da leucemia mielóide crônica. .
Tratamento .
Terapia Medicamentosa .
As células da maioria dos pacientes com LMC contêm o cromossomo Ph e praticamente todos os pacientes com LMC são diagnosticados durante a fase crônica da doença. O objetivo do tratamento da LMC cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm o cromossomo Ph e uma remissão completa. .
A fase crônica da doença geralmente pode ser controlada com a utilização de certas medicações. O Interferon-alfa foi a primeira medicação utilizada no tratamento da LMC. .
A fase crônica da doença geralmente pode ser controlada com a utilização de certas medicações. O Interferon-alfa foi a primeira medicação utilizada no tratamento da LMC. .
Em 2.000, o FDA (Food and Drugs Administration) aprovou o mesilato de imatinibe (Glivec) para utilização em pacientes portadores de LMC. Essa droga tem se mostrado bastante efetiva nesses casos e hoje é droga de primeira escolha no tratamento. Estudos indicam que pacientes em tratamento com o mesilato de imatinibe apresentam 80% de possibilidade de alcançar remissão completa, sendo seu uso indicado por pelo menos 5 anos. .
É administrado via oral bem tolerado por indivíduos mais idosos com LMC e apresenta uma menor incidência de efeitos colaterais graves. A LMC tem sido tradicionalmente tratada com medicação única. .
Na fase crônica da LMC o tratamento faz com que as contagens de células sangüíneas retornem ao normal, mantendo-as nesse nível, ou próximas a ele, por períodos prolongados. O baço volta ao tamanho normal, infecções e sangramentos anormais são pouco comuns. .
Os pacientes podem retomar as suas atividades diárias normais. No entanto, controles periódicos de contagem de células sangüíneas, análises citogenéticas do sangue e/ou da medula são necessários. .
O uso do Interferon está associado a efeitos colaterais semelhantes aos da gripe: febre, dor muscular e fraqueza. Em alguns pacientes, a fadiga prolongada e perda de peso podem requerer a redução das doses administradas. Perda de cabelo, diarréia, depressão, ulceração da mucosa bucal e problemas cardíacos são efeitos colaterais ocasionais e podem requerer alterações da abordagem terapêutica. .
O mesilato de imatinibe provoca alguns efeitos colaterais, a maioria dos quais pode ser controlada sem necessidade de interrupção da terapia. Esses efeitos incluem retenção de líquidos, náusea e vômitos, dores musculares, diarreia e erupções da pele. Vários outros inibidores da tirosino quinase vêm sendo desenvolvidos (desatinibe) e estão indicados àqueles pacientes que não respondem ao Glivec ou quando ocorre recidiva citogenética da doença. Tais medicamentos ainda não estão aprovados para uso no Brasil, mas em outros países sua utilização tem sido rotineira. .
Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas(TCTH): .
O transplante de células-tronco hematopoéticas está indicado nos pacientes que não respondem ao mesilato de imatinibe e possuam um doador HLA compatível. Essa terapia costumava ser conhecida como transplante de medula óssea. Hoje já é possível a coleta de células-tronco hematopéticas do sangue ou da medula. .
No transplante de células-tronco hematopoéticas, tanto o sangue como a medula são fontes de células-tronco. Essa abordagem requer um doador HLA compatível parente(relacionado) ou não parente (não-relacionado) e é mais sucedida em pacientes mais jovens. A disponibilidade de um doador relacionado HLA compatível, geralmente é um irmão ou uma irmã com mesmo pai e mãe sendo a chance de compatibilidade de 25%. O doador não-relacionado pode ser verificado através de busca no banco de dados do REDOME (Registro Nacional de Doadores de Medula), que inclui também uma busca internacional. .
As decisões a serem tomadas quanto a indicação do transplante e o momento em que ele deve ser realizado são complexas. A razão para isso é que os tratamentos hoje disponíveis são mais bem sucedidos, resultando em remissão citogenética e até molecular. A idade do paciente, a compatibilidade genética do futuro doador e o grau de resposta à terapia medicamentosa nos primeiros meses do tratamento devem ser analisados cuidadosamente pela equipe que trata o paciente decida a respeito de um transplante. .
Transformação Aguda da Fase Crônica da LMC .
Na maioria dos pacientes com LMC, a fase crônica da doença se transforma depois de algum tempo em uma fase mais difícil de ser controlada e mais problemática para o paciente. .
Essa segunda fase é denominada “fase acelerada”. Durante essa fase acelerada, o número de glóbulos brancos e de células imaturas, ou blastos, na corrente sanguínea aumenta. .
Após a fase acelerada ocorre a fase “blástica”, transformação semelhante à leucemia aguda onde os blastos imaturos ou leucêmicos dominam a medula óssea e o sangue. Essa fase é geralmente resistente à quimioterapia, por essa razão o tratamento deve ser mais agressivo, com medicações semelhantes àquelas utilizadas no tratamento da leucemia aguda. .
Em alguns casos, o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) pode ser utilizado nessa fase mais avançada da doença, mesmo com menos sucesso, pode levar à remissão em alguns pacientes. Alguns pacientes podem alcançar remissão com o uso do mesilato de imatinibe, permitindo fazer um transplante de células-tronco hematopoéticas em condições mais favoráveis e, segundo se espera, com melhores resultados. .
Acompanhamento .
Os pacientes em remissão (ausência de Ph) devem ser examinados continuamente pelo médico. É necessária uma avaliação cuidadosa do estado de saúde do paciente, incluindo exames das células sanguíneas e, se necessário, da medula óssea. Com o passar do tempo, o intervalo entre as avaliações pode ser aumentado, porém, elas devem ser realizadas regularmente. .
